Исследования III фазы PROSPER (энзалутамид), SPARTAN (апалутамид) и ARAMIS (даролутамид) показали, что ингибиторы андрогеновых рецепторов (ИАР) второго поколения при применении в комбинации с андрогенной депривационной терапией (АДТ) позволяют существенно по сравнению с монотерапией АДТ улучшить как выживаемость без метастазов, так и общую выживаемость пациентов с нмКРРПЖ. При выборе конкретного препарата данной группы важную роль играет профиль безопасности, включая потенциал развития лекарственных взаимодействий, и влияние на качество жизни пациентов. С этой точки зрения даролутамид имеет ряд отличий от других ингибиторов андрогеновых рецепторов (ИАР) второго поколения апалутамида и энзалутамида. [1 – 4].
Лекарственное взаимодействие по праву считается одной из основных проблем современной онкологии, так как ингибирование или индуцирование клинических субстратов приводит к изменению системного воздействия препарата и, как следствие, влияет на эффективность или безопасность проводимой терапии. Одним из основных клинически значимых отличий препарата даролутамида является его меньший потенциал для развития межлекарственных взаимодействий с препаратами, направленными на коррекцию сопутствующих заболеваний. [5]
Scripture CD в Nature Review Cancer отмечает недопустимость применения ингибиторов адрогеновых рецепторов со следующими группами препаратов: клиническими ингибиторами (например, ингибитор CYP2C8), клиническими индукторами (например, индуктором CYP3A4), клиническими субстратами (например, c субстратом CYP2C9). [5]
Таким образом, энзалутамид является сильным индуктором ферментов и теоретически может привести к снижению концентрации, следовательно – эффективности, лекарственных средств, направленных на терапию коморбидных заболеваний – следует с осторожностью применять энзалутамид с варфарином, ривароксобаном и другими антикоагулянтами. Если энзалутамид используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется более активное наблюдение за фармококинетическим действием препаратов. Аналогичные рекомендации даны в отношении всех антиандрогенов. Энзалутамид и даролутамид способны взаимодействовать с антибиотиком, применяемым при лечении туберкулеза (рифамипин) и противосудорожными средствами (карбамазепин). Блокаторы кальциевых каналов крайне нежелательно назначать с апалутамидом и энзалутомидом, а кларитромицин – ни с одним из антиандрогенов второго поколения. Огромное количество антитромботических средств, снотворные, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, амлодипин, нифедипин, фелодипин), сердечные гликозиды, антибиотики и многие другие препараты потенциально могут взаимодействовать с антиандрогенами, что требует дополнительной настороженности со стороны врача. [6]
Даролутамид практически не вступает в лекарственные взаимодействия за счет того, что препарат не является ингибитором CYP. Данная особенность препарата даролутамид может быть весомым клиническим преимуществом. В исследовании ARAMIS показано, что даролутамид является безопасным препаратом для сочетанного применения: 98 % пациентов принимали один или более препаратов, наиболее часто – анальгетики, гипотензивные препараты и антикоагулянты/дезагреганты. И в группах активного лечения и плацебо оказались сопоставимыми частота нежелательных явлений, частота редукции дозы и частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений. Таким образом, исследователи сделали вывод о том, что даролутамид позволяет эффективно проводить лечение основного заболевания и продолжать лечение сопутствующих заболеваний. [7]
Литература:
1. Инструкция по применению ЛП-006760 от 08.02.2021;
- Алексеев Б. Я., и соавтор. Онкоурология 2020;16(3):190–7.
- Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2019;380:1235-1246;
- Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2020 Sep 10;383(11):1040-1049;
- Scripture, C., Figg, W. Drug interactions in cancer therapy. Nat Rev Cancer 2006 – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16794637/.
- https://roou.ru/blog/2020/11/19/nmkrrpzh-vybrat-mezhdu-ekvivalentami/; Access from 01.09.2021.
- Ушкалова Е.А. и соавтор. Вопросы онкологии, 2021. Том 67, № 2; 217-226.